近日，国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅）、中南大学湘雅医院神经内科唐北沙教授、郭纪锋副教授团队在国际神经病学领域权威期刊《Brain》（IF：11.814）以论著形式在线发表了题为“Expansion of GGC repeat in human-specific NOTCH2NLC gene is associated with Essential Tremor”原创性论文[1]。该研究在国际上首次揭示了NOTCH2NLC基因GGC异常重复扩增与特发性震颤（ET）相关。中南大学湘雅医院郭纪锋副教授和唐北沙教授为该论文并列通讯作者，孙启英博士和徐倩博士为共同第一作者。北京希望组承担了该研究中Nanopore长读长测序和分析工作。特发性震颤（Essential tremor, ET）是最常见的运动障碍疾病之一，典型症状为双上肢4-12Hz的动作性震颤，可伴有下肢、头部、口面部或声音震颤。特发性震颤的患病率随着年龄的增长而急剧增加：在65岁以上的人群中，有约4.6％的患者；在95岁以上的人群中，有约20％的患者。尽管ET具有很高的发病率和家族聚集性，其致病基因和发病机制仍不明确。本研究中唐北沙教授、郭纪锋副教授团队首先对两个ET家系应用连锁定位、单体型分析将其致病基因定位于染色体1p13.3-q23.3，在全外显子测序（whole-exome sequencing，WES）未找到可疑致病突变后，应用Nanopore长读长测序技术发现区间内NOTCH2NLC基因5’端GGC异常扩增（图1）。进一步应用RP-PCR、GC-PCR分析发现，这两个家系中所有ET患者GGC扩增次数（平均108.67±22.24）远高于未受ET影响的成员（平均14.60±4.28），表明NOTCH2NLC基因5’端GGC异常扩增与这两个ET家系存在共分离现象。随后，在另外195个中国ET家系中发现NOTCH2NLC基因5’端GGC异常重复扩增与9个ET家系存在共分离，提示NOTCH2NLC基因5’端GGC异常重复扩增可能是ET新的相关致病基因。图1 通过连锁分析结合三代测序发现两个ET家系中NOTCH2NLC基因5’端GGC异常重复扩增。A 两个ET家系；B 遗传连锁分析；C Nanopore电信号显示异常重复扩增（3/4）；D Family 1: III10患者的NOTCH2NLC基因5’端GGC异常重复扩增。值得一提的是，此前沈璐教授、唐北沙教授团队在国际上首次报道了神经元核内包涵体病（NIID）致病机制与NOTCH2NLC基因中GGC异常重复扩增相关[2]，该研究同样是利用Nanopore长读长测序技术检测到致病基因，希望组参与了其中长读长测序和分析工作。Nanopore长读长测序技术能检测出二代测序无法覆盖到基因组上的复杂区域，如串联重复、结构变异等，在遗传病诊断领域具有深远的发展前景。[1] Sun Q Y, Xu Q, Tian Y, et al. Expansion of GGC repeat in the human-specific NOTCH2NLC gene is associated with essential tremor[J]. Brain, 2019.[2] Tian Y, Wang J L, Huang W, et al. Expansion of Human-Specific GGC Repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-Related Disorders[J]. The American Journal of Human Genetics, 2019. 
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